Che nella genesi del diabete di tipo 2 vi sia una componente genetica è a tutti noto. Meno conosciuta è invece la possibilità che i geni siano modificati nella loro espressione da condizioni ambientali sfavorevoli: di ciò si occupa la epigenetica.
All’origine del diabete di tipo 2 non vi sono soltanto fattori genetici, ma anche epigenetici, legati a modificazioni nell’espressione dei geni causate da un ambiente metabolico sfavorevole: un problema che si può porre sin dalla gravidanza.
Il genoma può subire modificazioni biochimiche già durante la vita intra-uterina per l’esposizione a un ambiente metabolico sfavorevole a causa di una patologia materna o, dopo la nascita, durante l’infanzia, l’adolescenza o la vita adulta, per effetto di uno stile di vita non corretto. Queste modificazioni, pur lasciando invariata la sequenza di nucleotidi del Dna, sono in grado di indurre una diversa espressione dei geni. Si parla perciò di modificazioni “epigenetiche” e, appunto, “epigenetica” è quella nuova branca della scienza medica, ancora agli inizi, che studia questo fenomeno.
La scienza medica ha indicato nelle mutate condizioni di vita, oggi caratterizzate da una alimentazione eccessiva e per vari versi errata, da una sostanziale sedentarietà e scarsa attività fisica e sportiva e da una eccessiva esposizione a situazioni stressanti, la causa della diffusione epidemica del diabete di tipo 2, ma oggi sappiamo che il nucleo originario di questa patologia può stabilirsi anche durante la vita intra-uterina per effetto della trasmissione di una influenza materna al figlio, prodotto del concepimento.
Che cosa succede nell’utero materno
In realtà -e questa è la novità introdotta da questa linea di ricerca- lo sviluppo di ogni organismo, particolarmente durante la gestazione, non è soltanto condizionato in modo meccanicistico dai propri geni, ma risponde in modo plastico alle influenze che derivano dall’ambiente intra-uterino e in modo tanto più evidente quanto più precoce è la fase di sviluppo. In altri termini, non contano soltanto i geni, ma anche il modo con cui questi esprimono la loro attività: questa sensibilità dei geni a vedere modificata la propria espressione è massima proprio durante la gestazione quando l’embrione è maggiormente sensibile alle variazioni dell’ambiente intra-uterino.
Il genoma umano è altamente vulnerabile all’azione di fattori ambientali durante le prime fasi di sviluppo. L’esposizione a un ambiente fetale avverso modifica la programmazione fetale inducendo delle risposte adattive, definite appunto epigenetiche e studiate dalla epigenetica, di cui si conoscono almeno in parte i meccanismi biochimici (metilazione della citosina, modificazioni degli istoni, eccetera) e che portano ad alterazioni strutturali e funzionali con conseguente sviluppo di varie patologie in età adulta.
Di madre in figlio
In questo contesto, è di fondamentale importanza il ruolo che lo stato di salute e la nutrizione materna hanno sullo sviluppo della placenta e del feto. Se la madre è obesa o è affetta da diabete gestazionale, se c’è un eccesso di nutrizione materna o un eccessivo incremento di peso durante la gravidanza, aumenta il rischio che anche i figli vadano soggetti a obesità, diabete di tipo 2, sindrome metabolica e patologie correlate durante la vita adulta.
In altri termini, il disordine materno lascia un’impronta nell’organismo in fase di sviluppo sotto forma di modificazioni epigenetiche e, in questo modo, fa sì che il disordine metabolico e la relativa patologia si perpetuino di generazione in generazione.
La diffusione attuale dell’obesità, il progressivo incremento del diabete gestazionale -al quale dà un contributo notevole anche la popolazione immigrata a più elevata incidenza di diabete- e il ritardo crescente con cui oggi si arriva alla maternità fanno capire quanto questa tematica sia attuale e importante.
In modo solo apparentemente contraddittorio, anche difetti di nutrizione, quali scarsità di proteine e micronutrienti in specie -come è stato osservato in più occasioni in donne che, durante la gestazione, hanno affrontato la carestia di una guerra- provoca, da un lato, un ritardo dello sviluppo intra-uterino (Iugr: Intrauterine growth restriction) e, dall’altro, dà origine a figli che andranno soggetti con maggiore frequenza, durante la vita adulta, alla sindrome metabolica con il suo carico di obesità, diabete mellito e ipertensione arteriosa.
In un ambito totalmente diverso, uno studio norvegese di notevole estensione (oltre 20.000 donne intervistate) è arrivato alla conclusione che sia una dieta povera di principi nutritivi sia una dieta ricca di cibi non salutari, con un eccesso di grassi e zuccheri, condizionano negativamente lo sviluppo del sistema nervoso centrale e le attitudini psicopatologiche dei figli con una maggiore frequenza di stati depressivi e/o ansiosi e una maggiore incidenza di sindrome da deficit di attenzione e iperattività.
Gestire bene la gravidanza
Questi esempi dimostrano come la causa di molte delle malattie croniche che oggi hanno il maggiore impatto sulla salute pubblica (diabete, ipertensione, obesità, depressione, ma anche cancro, asma, malattie allergiche e immunitarie, eccetera) vada ricercata molto indietro nel tempo, non solo anni e decenni prima che questa patologia si manifesti, ma addirittura in specifiche alterazioni insorte a livello molecolare durante la vita gestazionale.
Queste nuove acquisizioni convalidano la necessità di un accurato counselling preconcezionale che assicuri a ogni coppia le migliori garanzie di successo della gravidanza e riduca per il nascituro il rischio di una impronta epigenetica negativa destinata a evolversi verso varie forme di patologia in età adulta e, tra queste, il diabete di tipo 2 e l’obesità in particolare. Il trattamento dell’obesità materna e il controllo metabolico della donna diabetica devono perciò precedere lo stesso concepimento e analoga accuratezza deve caratterizzare il follow-up per tutto il decorso della gestazione.
Un settore ancora oggetto di indagine è quello assai ampio e di importanza crescente rappresentato dalla procreazione assistita, sia per le influenze che possono avere le profonde modificazioni ormonali provocate per indurre l’ovulazione e favorire l’impianto, sia per le alterazioni ambientali incontrate dall’embrione nelle primissime fasi di sviluppo nella fecondazione in vitro.
La memoria metabolica
L’acquisizione del nuovo concetto di plasticità del genoma, capace di adattarsi, in una certa misura, agli stimoli ambientali, getta nuova luce anche su alcuni aspetti di presentazione clinica e di decorso del diabete. Lo studio Dcct/Edic ha dimostrato come gli effetti positivi di un buon controllo del diabete di tipo 1, in termini di prevenzione delle complicanze, si protraggano nel tempo anche dopo molti anni dalla perdita del vantaggio metabolico ottenuto inizialmente con la terapia intensiva. Questa cosiddetta memoria metabolica può trovare una spiegazione in modificazioni epigenetiche indotte dal periodo di buon controllo e non rapidamente cancellabili. È ovvio che ciò che vale positivamente per il buon controllo possa essere esteso anche alla situazione opposta con la conservazione nel tempo degli effetti negativi di un controllo metabolico inadeguato.
Considerazioni analoghe possono anche essere formulate per quel che riguarda la comparsa di complicanze croniche (nefropatia o retinopatia, per esempio), talvolta apparentemente scollegate dal grado di controllo metabolico.
Accanto all’esplorazione del genoma e all’identificazione dei geni responsabili di specifiche forme morbose, si affianca perciò una seconda linea di ricerca che ha per oggetto lo studio delle modificazioni indotte dall’ambiente e capaci di modificare l’espressione genica. Conoscere, nei singoli casi, la natura e l’estensione delle modificazioni biochimiche indotte sul genoma da una condizione ambientale abnorme è anche la premessa indispensabile per un possibile futuro intervento di neutralizzazione.
Paolo Brunetti
già professore ordinario di Medicina interna all’Università di Perugia
Per saperne di più
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